Митохондриальные заболевания, вызванные мутациями гена POLG: проблемы дифференциальной диагностики

Авторы

  • Y.G. Antipkin ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины»
  • L.G. Kirilova ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины»
  • A.A. Miroshnikov ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины»
  • A.A. Yuzva ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины»
  • L.I. Tkachuk ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины»

DOI:

https://doi.org/10.15574/PP.2019.78.58

Ключевые слова:

митохондриальные заболевания, митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия, молекулярно-генетическая диагностика, мутация POLG гена

Аннотация

Представлен обзор современных данных литературы по митохондриальным заболеваниям, связанным с мутациями гена POLG. Заболевания этой группы имеют различные и неспецифические клинические проявления, что усложняет их диагностику. Такие заболевания могут развиваться вследствие мутаций в собственном ДНК митохондрий или ядерных генах клетки, имеют схожие клинические проявления, однако отличаются по тяжести течения и прогнозу. Дебют этих заболеваний может происходить в возрастном диапазоне от раннего детства до взрослого возраста. Нами систематизированы современные представления об этиологии, патогенезе, клинико-диагностической характеристике и направлении лечения данного заболевания. Приведено клиническое наблюдение из собственного опыта диагностики митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии, которая является нетипичным проявлением мутаций данного гена, однако имеет место в редких случаях. В приведенном нами клиническом случае, несмотря на повышение трансаминаз у пациента в анамнезе, в дальнейшем не выявлялось поражение печени, характерное для синдрома Альперса. Также у ребенка не развились катастрофические резистентные к терапии эпилептические припадки, однако отмечалось сравнительно мягкое течение эпилептической энцефалопатии. При этом в клинике доминировали рецидивирующая рвота, потеря веса, отказ от еды и признаки дисфункции желудочно-кишечного тракта по данным инструментальных обследований. Решающее значение для постановки диагноза в этом случае имело молекулярно-генетическое исследование. По нашему мнению, врачи педиатрического профиля должны проявлять определенную настороженность и своевременно направлять к детскому неврологу детей с подозрением на митохондриальные заболевания. С учетом трагического прогноза некоторых заболеваний этой группы, ошибки в постановке диагноза недопустимы. Точный диагноз должен быть поставлен как можно раньше. На сегодняшний день это возможно только с помощью нейрорадиологических и молекулярно-генетических методов.

Библиографические ссылки

Batisheva et al. (2015). Alopers syndrome. Epilepsy and paroxysmal disorders. 7 (1): 46—55.

Alpers BJ. (1931). 7 Diffuse progressive degeneration of the gray matter of the cerebrum. Arch. Neurol. Psychiatry. 25: 469—505. https://doi.org/10.1001/archneurpsyc.1931.02230030027002

Anagnostou M, Ng Y, Taylor R and McFarland R. (2016). Epilepsy due to mutations in the mitochondrial polymerase gamma (POLG) gene: A clinical and molecular genetic review. Epilepsia. 57 (10): 1531—1545. https://doi.org/10.1111/epi.13508

Bai HX, MA MH et al. (2011). 17 Novel characterization of drag-associated pancreatitis in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 53: 423—428.

Bohan TP, Helton E et al. (2001). 15 Effect of L-carnitine treatment for valproate-induced hepatotoxicity. Neurology. 56: 1405—1409. https://doi.org/10.1212/WNL.56.10.1405

Cohen B et al. (2005). POLG-Related Disorders in GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington.

Eggar J, Harding BN, Boyd SG, Wilson J, Erdohazi M. (1987). Progressive neuronal degeneration of childhood (PNDC) with liver disease. Clin Pediatr. 26: 167—173. https://doi.org/10.1177/000992288702600401

Fadic R, Russell JA, Vedanarayanan VV, Lehar M, Kuncl RW, Johns DR. (1997). Sensory ataxic neuropathy as the presenting feature of a novel mitochondrial disease. Neurology. 49: 239—245. https://doi.org/10.1212/WNL.49.1.239

Ferrari G, Futterer N, Ahola S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmuller H, McFarland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P, Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J, Udd B, Taylor RW, Turnbull D, Hanna M, Fialho D, Suomalainen A, Zeviani M, Chinnery PF. (2006). Phenotypic spectrum аassociated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. Brain. 129: 1674—1684. https://doi.org/10.1093/brain/awl088

Filosto M, Mancuso M, Nishigaki Y, Pancrudo J, Harati Y, Gooch C, Mankodi A, Bayne L, Bonilla E, Shanske S, Hirano M and DiMauro S. (2003). Clinical and Genetic Heterogeneity in Progressive External Ophthalmoplegia Due to Mutations in Polymerase γ. Archives of Neurology. 60 (9): 5534. https://doi.org/10.1001/archneur.60.9.1279

Genome. JP. (2018). KEGG DISEASE: Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. [online]. https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ds:H01390. Accessed 23 Jul. 2018.

Giordano C, Powell H. (2009). Fatal congenital myopathy and gastrointestinal pseudoobstruction due to POLG1 mutations. Neurology. 72: 1103—1105. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000345002.47396.e1

Harding BN, Egger J, Portmann B et al. (1986). Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease. A pathological study. Brain. 109: 181—206. https://doi.org/10.1093/brain/109.1.181

Harris MO, Walsh LE, Hattab EM, Golomb MR. (2010). Is it ADEM, POLG, or both? Archives of Neurology. 67 (4): 493—496. https://doi.org/10.1001/archneurol.2010.36.

Horvath R, HudsAvula, Parikh S, Demarest S, Kurz J and Gropman A. (2014). Treatment of Mitochondrial Disorders. Current Treatment Options in Neurology, 16 (6): 3452. https://doi.org/10.1007/s11940-014-0292-7

Huttenlocher PR, Solitare GB, Adams G. (1976). Infantile diffuse cerebral degeneration with hepatic cirrhosis. Arch. Neurol. 33: 186—192. https://doi.org/10.1001/archneur.1976.00500030042009

Kurt B, Naini A, Copeland W, Lu J, DiMauro S and Hirano M. (2012). A novel POLG gene mutation in a patient with SANDO. Journal of Experimental and Integrative Medicine. 2 (2): 181. https://doi.org/10.5455/jeim.200312.cr.001

Lamantea E, Tiranti V, Bordoni A, Toscano A, Bono F, Servidei S, Papadimitriou A, Spelbrink H, Silvestri L, Casari G, Comi GP, Zeviani M. (2002). Mutations of mitochondrial DNA polymerase gammaA are a frequent cause of autosomal dominant or recessive progressive external ophthalmoplegia. Ann. Neurol. 52: 211—219. https://doi.org/10.1002/ana.10278

Luoma P, Melberg A, Rinne JO, Kaukonen JA, Nupponen NN, Chalmers RM, Oldfors A, Rautakorpi I, Peltonen L, Majamaa K, Somer H, Suomalainen A. (2004). Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet. 364: 875—882. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16983-3

Naviaux RK, Nguyen KV. (2004). POLG mutations associated with Alpers syndrome and mitochondrial DNA depletion. Ann. Neurol. 55: 706—712. https://doi.org/10.1002/ana.20079

Naviaux RK, Nyhan WL, Barshop BA et al. (1999). Mitochondrial DNA polymerase gamma deficiency and mtDNA depletion in a child with Alpers' syndrome. Ann. Neurol. 45: 54—58. https://doi.org/10.1002/1531-8249(199901)45:1<54::AID-ART10>3.0.CO;2-B

Pereira L, Soares P, Triska P, Rito T, van der Waerden A, Li B, Radivojac P, Samuels D. (2014). Global human frequencies of predicted nuclear pathogenic variants and the role played by protein hydrophobicity in pathogenicity potential. Scientific Reports. 4 (1): 352. https://doi.org/10.1038/srep07155

Ropp P and Copeland W. (1996). Cloning and Characterization of the Human Mitochondrial DNA Polymerase, DNA Polymerase γ. Genomics. 36 (3): 449—458. https://doi.org/10.1006/geno.1996.0490

Saneto R, Cohen B, Copeland W and Naviaux R. (2013). Alpers-Huttenlocher Syndrome. Pediatric Neurology. 48 (3): 167—178. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2012.09.014

Saneto RP, Naviaux RK. (2010). Polymerase gamma disease through the ages. Dev. Disabil. Res. Rev. 16: 163—174. https://doi.org/10.1002/ddrr.105

Tang S, Dimberg EL, Milone M, Wong LJ (2012). Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)-likephenotype: anexpanded clinical spectrum of POLG1 mutations. J. Neurol. 259: 862—868. https://doi.org/10.1007/s00415-011-6268-6

Van Goethem G, Dermaut B, Lofgren A et al. (2001). Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmoplegia characterized by mtDNA deletions. Nat. Genet. 28: 211—212. https://doi.org/10.1038/90034

Wong L-JC, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, Zhang Q, Schmitt ES, Truong C, Milone M, Cohen BH, Wical B, Ganesh J, Basinger AA, Burton BK, Swoboda K, Gilbert DL, Vanderver A, Saneto RP, Maranda B, Arnold G, Abdenur JE, Waters PJ, Copeland WC. (2008). Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mut. 29: E150-E172. https://doi.org/10.1002/humu.20824

Yakubovskaya E, Chen Z, Carrodeguas JA et al. (2006). Functional humanmitochondrial DNA polymerase γ forms a heterotrimer. J. Biol. Chem. 281: 374—382. https://doi.org/10.1074/jbc.M509730200

Опубликован

2019-06-30

Выпуск

Раздел

Клинический случай